血液系統(tǒng)承擔(dān)運(yùn)輸氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)以及防御保護(hù)等重要功能，而這些功能的實(shí)現(xiàn)依賴于不同類型血液細(xì)胞。在斑馬魚到人類等各類脊椎動(dòng)物中，血液細(xì)胞的產(chǎn)生、分化及發(fā)育成熟，即造血發(fā)育，是一個(gè)高度保守、精密協(xié)調(diào)的持續(xù)過(guò)程。在胚胎發(fā)育過(guò)程中，血液前體細(xì)胞需要先后多次進(jìn)行命運(yùn)選擇以保障最終產(chǎn)生正常數(shù)量和比例的各類血細(xì)胞亞群，胚胎期造血異常會(huì)引發(fā)諸如白血病、胎兒貧血和再生貧血障礙等多種惡性血液疾病。血液細(xì)胞分化中細(xì)胞命運(yùn)選擇的控制機(jī)制一直是生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)，相關(guān)研究可以深化我們對(duì)各類血液疾病的理解并啟發(fā)和促進(jìn)治療手段的開發(fā)。

2022年11月，南京大學(xué)婁鑫教授團(tuán)隊(duì)在Development上在線發(fā)表了題為“Blf and drl cluster synergistically regulate cell fate commitment during zebrafish primitive hematopoiesis”的研究論文，該論文以斑馬魚作為模式生物，綜合利用分子遺傳學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)及轉(zhuǎn)錄組學(xué)等技術(shù)解析了blf及drl基因簇調(diào)控血液前體細(xì)胞命運(yùn)決定的功能。
 

通過(guò)構(gòu)建基因捕獲blf功能缺失和drl 4KO基因敲除斑馬魚品系，作者發(fā)現(xiàn)同時(shí)敲除這5個(gè)基因會(huì)引起初級(jí)紅系前體細(xì)胞大量凋亡及造血干細(xì)胞發(fā)育異常，導(dǎo)致嚴(yán)重的紅細(xì)胞生成障礙（圖1）。
 

圖1 blf和drl cluster同時(shí)缺失引起嚴(yán)重的紅細(xì)胞生成障礙

此外，blf^-/-; drl 4KO胚胎呈現(xiàn)以減少中性粒細(xì)胞發(fā)育為代價(jià)的異常巨噬細(xì)胞擴(kuò)增（圖2）。
 

圖2 blf和drl基因簇協(xié)同調(diào)控調(diào)節(jié)初級(jí)髓系細(xì)胞生成中巨噬細(xì)胞與中性粒細(xì)胞之間的命運(yùn)選擇
 

對(duì)血液前體細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組及基因組結(jié)合整合分析，作者發(fā)現(xiàn)blf和drl基因簇基因作為轉(zhuǎn)錄抑制因子，通過(guò)限制中間細(xì)胞團(tuán)中促血管生成基因和前部血島中促單核細(xì)胞基因的表達(dá)，在兩類血液前體細(xì)胞中發(fā)揮命運(yùn)選擇決定因子的功能（圖3）。此外，在生物信息學(xué)分析的基礎(chǔ)上，作者通過(guò)將候選基因表達(dá)于blf^-/-; drl 4KO斑馬魚胚胎中進(jìn)行拯救篩選，發(fā)現(xiàn)小鼠的Zfp932可能是blf和drl簇基因的功能性同源基因。該論文中的研究拓展了造血作用相關(guān)領(lǐng)域的前沿，將有助于更好地理解血液疾病的發(fā)生過(guò)程并有助于研發(fā)造血干細(xì)胞體外定向分化等新的治療手段。
 

圖3 blf與drl基因簇協(xié)同調(diào)控斑馬魚初級(jí)造血中的命運(yùn)決定
 

南京大學(xué)博士生張雪和博士生楊羽茜為該文共同第一作者，南京大學(xué)婁鑫教授為該文通訊作者。該研究得到國(guó)家自然基金的資助。