近年來，過度營養(yǎng)及不健康的飲食習慣導致的肥胖和二型糖尿病(T2D)的患病率急劇增加。肥胖會導致胰島素抵抗，從而加重胰島β細胞分泌胰島素的工作負荷。二型糖尿病的發(fā)病機制與β細胞減少和持續(xù)的內質網應激有關。慢性應激引起β細胞功能障礙和減少，進而導致胰島素分泌不足。盡管一些研究曾報道過持續(xù)的內質網應激可以誘導β細胞死亡，但這一過程的復雜調控機制尚不清楚，這已成為二型糖尿病研究中的熱門話題。

美國范德堡大學陳文標博士團隊的前期研究表明，在胰島素抵抗的斑馬魚模型中，RIPK3介導的胰島炎癥反應在持續(xù)內質網應激導致的β細胞減少過程中起著關鍵作用。在二型糖尿病進展過程中，胰島內外的巨噬細胞數目顯著增加，同時伴隨著輕度炎癥。過度營養(yǎng)導致的胰島β細胞釋放炎癥因子，炎癥因子吸引并激活巨噬細胞的入侵[1]。目前，關于巨噬細胞在參與調控過度營養(yǎng)條件下胰島β細胞數目減少的功能仍不明朗。與此同時，在二型糖尿病和其他形式的非自身免疫性糖尿病的發(fā)病過程中，中性粒細胞在胰島β細胞減少過程中的作用知之甚少。盡管中性粒細胞趨化因子CXCL8在二型糖尿病病理條件下的胰島β細胞中的表達顯著增加，中性粒細胞數量在二型糖尿病病人切片樣本中并沒有增加。推測是由于中性粒細胞的動態(tài)特性，因其壽命比巨噬細胞更短，運動性更強。因此，實時成像對確定中性粒細胞是否導致β細胞減少十分必要。

近期，陳文標博士團隊的楊檳源（博士后）借助基因編輯、實時成像和藥理學等手段，深入探究了營養(yǎng)過剩誘導胰島β細胞減少過程中β細胞、巨噬細胞和中性粒細胞之間復雜關系。該研究表明，在過度營養(yǎng)條件下，入侵的巨噬細胞可以引起胰島β細胞中Tnfα 依賴的cxcl8a表達增加。Cxcl8a隨后募集中性粒細胞，中性粒細胞攻擊巨噬細胞接觸過的β細胞并導致其死亡（圖1）。此外，該研究進一步確認了這些機制在哺乳動物二型糖尿病模型系統(tǒng)中的保守性，發(fā)現(xiàn)巨噬細胞來源的TNFA可以誘導人或小鼠胰島β細胞CXCL8家族成員的顯著表達。在涉及持續(xù)內質網應激的兩種胰島β細胞減少的小鼠模型db/db和Akita中，胰島外周及內部的中性粒細胞增加。在Akita小鼠中阻斷中性粒細胞趨化性可減緩胰島β細胞數量減少并減緩糖尿病進展。該研究成果以“Macrophages and neutrophils are necessary for ER stress-induced β cell loss” 的標題發(fā)表在國際知名期刊Cell Reports上。
 

圖1

這項研究證明了中性粒細胞在持續(xù)內質網應激誘導的β細胞減少中的新功能，并揭示了營養(yǎng)過剩誘導的胰島β細胞死亡需要復雜的β細胞-巨噬細胞-中性粒細胞通訊機制（圖2）。這些新發(fā)現(xiàn)可以為保護β細胞功能，防止胰島β細胞減少提供新的治療和研究思路。
 

圖2

美國范德堡大學博士后楊檳源為本論文的第一作者，陳文標教授為通訊作者。該研究涉及的斑馬魚品系，將保藏至國家水生生物種質資源庫國家斑馬魚資源中心。